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    (Edinger Institut) der Goethe Universität Frankfurt
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    Prof. Dr. med. Michel Mittelbronn
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    Frau Sonja Schötterl
Durch den Einsatz von einer reduzierten Kombination der Dosis von Chemo und Mistel gibt es Rückbildungen der Krebszellen der nächste Schritt ist es die Dosis genauer zu bestimmen um das beste Ergebnis herauszuholen….
Diesen Schluss legen die jüngsten Zwischenergebnisse der Grundlagenforschung über alternative Behandlungsformen von bösartigen Hirntumoren nahe. Seit 2010 fördert die ISUS Stiftung (Deisenhofen) mit den Studien ISCADOR I und ISCADOR II ein Projekt, in dem die Wirkung von Mistelpräparaten in der Behandlung von bösartigen Hirntumoren (Glioblastomen) untersucht wird.
Das Forscherteam um Prof. Dr. rer. nat. Ulrike Neumann (Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung) und Prof. Dr. med. Michel Mittelbronn (Edinger Institut, Goethe Universität Frankfurt) konnten mittlerweile im Rahmen der ISCADOR II Studie nachweisen, dass Mistelpräparate in Zellkulturen die Standardtherapie für das Glioblastom unterstützen und deren Wirkung fördern. Daher soll nun in einem nächsten Schritt überprüft werden, welche Konzentration der Mistelpräparate bei akzeptabler Nebenwirkung optimale Therapieeffekte erzielt und inwieweit die Mistelbehandlung durch eine parallel verlaufende Chemotherapie oder Bestrahlung weiter verstärkt werden.

  HINTERGRUND
Große Vielfalt von Mistelpräparaten
Mistelpräparate sind im deutschsprachigen Raum die häufigsten eingesetzten Krebsmittel, die rezeptfrei erhältlich sind. Je nach Wirtsbaum unterscheiden sich Mistelextrakte in ihrer Zusammensetzung. ISCADOR ist ein Extrakt der europäischen Mistel (Viscum album), einem pflanzlichen Baumparasit. In der Krebstherapie werden vor allem ISCADOR P (Pinus, Kiefer), ISCADOR M (Malus, Apfel) und ISCADOR Q (Quercus,  Eiche), aber auch andere Präparate wie Helixor oder Eurixor eingesetzt, deren Zusammensetzung variiert. Die hauptsächlichen aktiven Komponenten dieser Mistelextrakte sind Lektine, sogenannte zuckerhaltige Eiweißstoffe, die an Oberflächen von Zellen binden sowie Viscotoxine, die Zelltod hervorrufen können. In den verschiedenen ISCADOR-Präparaten steigt der Lektingehalt von ISCADOR P (wenig Lektin) über ISCADOR M zu ISCADOR Q (viel Lektin) an. Aviscumine hingegen ist gentechnisch hergestelltes Mistellektin I. Diesem Bestandteil von Mistelpräparaten wird bislang die höchste antitumorale Wirkung zugesprochen.

Verschiedene klinische Studien zeigten, dass Mistellektine unter anderem zur Aktivierung des Immunsystems führen. Im Zellkulturmodell wirken Mistelpräparate hemmend auf das Wachstum von Brust-, Lungen-, Prostata- oder Nierenkrebszellen und führen teilweise sogar zu deren Absterben. Durch welche molekularen Mechanismen diese Effekte vermittelt werden, ist noch nicht vollständig bekannt. Daher sollen in der Studie ISCADOR II sowohl das Mischpräparat ISCADOR Q als auch die Reinsubstanz Aviscumine getestet werden.

Neue Behandlungsmethoden bösartiger Hirntumore erforschen
Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und bösartigste Hirntumor im Menschen. Das durchschnittliche Überleben von GBM-Patienten nach Diagnose beträgt ohne Therapie nur 3 bis 6 Monate, und selbst bei maximaler Therapie (operative Entfernung des Tumors, Bestrahlung und Chemotherapie) wird das Überleben von GBM-Patienten meist nur auf 12-15 Monate verlängert. Die extreme Bösartigkeit des GBM resultiert unter anderem aus der Unterdrückung des Immunsystems durch den Tumor, seiner hohen Widerstandskraft gegen Zelltod, einer erhöhte Zellteilungsrate sowie in der von Gliomzellen geförderten Neubildung von Gefäßen (Neoangiogenese). Schon früh in der Entstehung des GBM, meist schon vor Diagnose, wandern GBM-Zellen weg vom ursprünglichen Tumor und dringen in gesundes Hirngewebe ein, was eine vollständige operative Entfernung des Tumors unmöglich macht. Diese Zellen bilden häufig Rezidive, teils weit entfernt vom ursprünglichen Tumor und führen letztendlich zum Tod des Patienten. Aufgrund der oben genannten Eigenschaften ist bislang eine Heilung des GBM unmöglich. Daher ist die Entwicklung neuer Krebstherapeutika für das GBM oder neuer Therapieansätze, mit denen eine Verlängerung des Überlebens oder sogar eine Heilung erreicht werden kann, von großer Wichtigkeit. Neue Wirkstoffe für die Krebstherapie werden heutzutage oft mittels eines umfassenden „Screenings“ pflanzlicher Naturstoffe identifiziert. Seit langem ist bekannt, dass die Inhaltstoffe der Mistel sowohl das Zellwachstum hemmen können als auch Einfluss auf das Immunsystem haben. Beides sind Eigenschaften, die diese Wirkstoffe für den Einsatz in der Tumortherapie empfehlen.
Die ISUS Stiftung fördert seit 2010 mit den Studien ISCADOR I und ISCADOR II ein Projekt, in dem die Wirkung von Mistelpräparaten in der Behandlung des GBM evaluiert wird.

DAS FORSCHUNGSTEAM

Die Projektleitung liegt in den Händen von Prof. Dr. rer. nat. Ulrike Naumann. Sie ist Leiterin der Arbeitsgruppe Molekulare Neuro-Onkologie im Hertie Institut für Klinische Hirnforschung (HIH). Ihr Forschungsschwerpunkt liegt in der Entwicklung molekularer, gentherapeutischer und virologischer Ansätze zur Therapie bösartiger Hirntumore sowie in der Charakterisierung GBM-relevanter biologischer Prozesse. Im Labor von Prof. Naumann arbeitete der Doktorand Oliver Podlech (ISCADOR I) und arbeitet derzeit die Biochemiestudentin Sonja Schötterl (ISCADOR II) intensiv, um die therapeutischen Effekte von ISCADOR Q und Aviscumine  zu evaluieren.

Nach den vielversprechenden Ergebnissen der ISCADOR I Studie konnte zusätzlich für die Leitung des Forschungsvorhabens ISCADOR II Prof. Dr. med. Michel Mittelbronn gewonnen werden. Er ist leitender Oberarzt am Neurologischen Institut (Edinger Institut) der Goethe Universität Frankfurt und Leiter der Arbeitsgruppe „Klinische und Translationale Neuropathologie“.

AUSBLICK
Mit ihrer klar formulierten Fragestellung, der strukturieren Datenerhebung und -auswertung  kann die ISDACOR II Studie definierte präklinische Daten liefen, die im nächsten Schritt dann auch klinische Studien zur Wirksamkeit von Mistelpräparaten bei der Behandlung von GBM-Patienten zulassen. Damit würde ein großer Schritt bei der Entwicklung neuer Behandlungsoptionen im Kampf gegen bösartige Hirntumore möglich.
  DAS PROJEKT
ISCADOR Q  und Aviscumine   -  Wirkung gegen GBM-Tumorzellen  -  Welche Substanz ist wirksam?
Die Schwierigkeit in der Beurteilung der Wirksamkeit von Mistelpräparaten in der Krebstherapie liegt vor allem in der großen Variabilität der Produkte: Es handelt sich meist um Präparate, wie z.B. ISCADOR Q, mit einigen, oft sogar vielen pharmakologisch wirksamen Komponenten. Daher sind deren Zulassung und Einsatz in klinischen Studien nur erschwert möglich. Anderseits ist es gerade diese Vielfalt von Wirkungskomponenten, die in der alternativen, chinesischen Medizin als Begründung für die Wirksamkeit der Mistelpräparate angeführt wird.

Die laufende Studie zielt daher auch auf die Untersuchung des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil eines klar definierter Mistel-Inhaltsstoff wie dem gentechnisch hergestellten Mistellektin I (Aviscumine) im Vergleich zum Mistelextrakt ISCADOR Q bei der Behandlung von GBM-Tumorzellen ab. Beide Substanzen werden dazu zunächst in einem Gliom-Zellkulturmodell auf Wirkung und Nebenwirkungen, auf Effekte hinsichtlich Minderung der Gliomzellmigration sowie auf anti-tumorale Immuneffekte getestet. Weiterhin wird untersucht, ob ISCADOR Q oder Aviscumine den Effekt der Gliomtherapie (Bestrahlung und Chemotherapie) positiv beeinflussen, indem sie die Wirkung dieser Therapieformen verstärken. In einem aggressiven Gliom-Modell in der Maus wird geprüft, welches Präparat, welche Verabreichungsform und welche Dosierung den besten Therapieerfolg erzielt. Der Erfolg der Therapie wird unter anderem anhand der Tumorgröße während der Behandlung unter Verwendung eines bildgebenden Verfahrens bestimmt. Im Tumorgewebe hingegen wird untersucht, auf welchem Wirkmechanismus der anti-tumorale Effekt der Mistelbehandlung basiert: Sterben die Tumorzellen nach der Mistelbehandlung? Teilen sie sich weniger? Wächst der Tumor weniger invasiv? Wachsen weniger Blutgefäße in den Tumor ein oder finden sich mehr Immunzellen in der Tumormasse? Außerdem erfolgen Untersuchungen, um eventuelle toxische Nebenwirkungen der Behandlung zu evaluieren.

Die ISCADOR I Studie, in der die ISCADOR-Präparate P, M und Q auf ihre anti-tumoralen Wirkungen hin getestet wurden sowie die fortführende ISCADOR II Studie zeigen, dass die lektinreiche Variante ISCADOR Q, aber auch rekombinantes Mistellektin I (Aviscumine), in GBM-Zellen anti-tumorale Wirkung haben. ISCADOR Q führt zu einer Veränderung der Boten-RNA (mRNA) in den Tumorzellen. Gene, die krebsfördernd wirken, werden weniger stark abgelesen (exprimiert) wenn die Tumorzellen mit ISCADOR Q behandelt werden, wohingegen Gene, die krebsregulierend wirken, vermehrt exprimiert werden. Beide Mistelpräparate vermindern die Fähigkeit der Tumorzellen zu migrieren und somit in gesundes Hirngewebe einzudringen. Weiterhin wurde gezeigt, dass ISCADOR Q das Anheften von Immunzellen, den natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), auf den Hirntumorzellen fördert. Daraufhin werden die Gliomzellen durch NK-Zellen besser abgetötet. Auch T-Zellen, sehr potente und hochspezifische Tumor-Killer-Immunzellen, zeigen eine stärkere Aktivität gegen Gliomzellen, wenn diese mit ISCADOR Q behandelt werden. Ähnliche Effekte werden auch mit Aviscumine erreicht, jedoch in einem weniger ausgeprägten Masse. Beide Substanzen zeigen in einer Gliomzellen anti-tumoral wirksamer Dosierung nur geringe unerwünschte Nebeneffekte.

MOMENTANER STAND:
In einem ersten Tiermodell, das die therapeutische Anwendung von ISCADOR Q nachgestellt hat, zeigte sich, dass eine Injektion von ISCADOR Q in den wachsenden Tumor zu einem langsameren Wachstum des Tumors führte. In hochaggressiv im Gehirn von Mäusen  wachsenden Glioblastomen zeigte die Behandlung mit beiden Präparaten einen Trend hinsichtlich anti-tumoraler Wirkung, hier scheint die volle Wirkung der Substanzen jedoch noch längst nicht ausgeschöpft zu sein. In diesen Versuchen wurde mit nur geringen Konzentrationen gearbeitet, um das gesunde Gehirngewebe der Tiere nicht durch eine Überdosierung zu schädigen. Mittlerweile wurde gezeigt, dass Mistelpräparate in Zellkulturen die Standardtherapie für das Glioblastom unterstützen und dessen Wirkung fördern. Daher soll in einem weiteren hochaggressiven Maus-Gliommodell evaluiert werden, welche Konzentration der beiden Mistelpräparate bei akzeptabler Nebenwirkung optimale Therapieeffekte erzielt und inwieweit die Mistelbehandlung durch eine parallel verlaufende Chemotherapie oder Bestrahlung weiter verstärkt werden können.
     
  DIE PROJEKTUNTERSTÜTZUNG
In der Forschungsarbeit über das Mistelpräparat ISCADOR werden Ansätze der modernen naturwissenschaftlichen Schulmedizin und der medizinischen Grundlagenforschung mit Ansätzen einer ganzheitlichen, anthroposophischen Medizin vernetzt. Solche unkonventionellen Ansätze erhalten nur selten Finanzmittel aus den üblichen Fördertöpfen. Die ISUS Stiftung fördert seit 2010 mit den Studien ISCADOR I und ISCADOR II ein Projekt, in dem die Wirkung von Mistelpräparaten in der Behandlung des GBM evaluiert wird.